OZONOTERAPIA EN LA INSUFICIENCIA VENOSA
CRONICA
ESTUDIO CLINICO DE EFICACIA Y TOLERANCIA.
Luigi Valdenassi, Plinio Richeimi, Marianno Franzini*, Angelo
Bignamini**, Antonio Brundusino, Francantonio Berté
lstituto di Farmacologia 11 - Universitá degli Studi
di Pavia
* Presidente della Societá Italiana di
Ossigeno-Ozono Terapia
** FRSM, FRSS Viale Romagna 48 - Milano
PALABRAS CLAVES: Ozono, Oxígeno-Ozono Terapia,
Insuficiencia venosa crónica, "mesoglicano".
RESUMEN
INTRODUCCION
El término de insuficiencia venosa crónica (IVC)
indica una condición patológica caracterizada por alteraciones debidas al flujo
venoso y en particular las varices primarias o las señales típicas del síndrome
post-trombótico en presencia o no de varices secundarias (1). La IVC se
caracteriza por hipertensión venosa en ortostatismo que no se reduce bajo
esfuerzo, por ejemplo durante la deambulación (2).
En presencia de varices primarias la IVC está
determinada por el aumento de la presión venosa consiguiente al flujo sanguíneo
retrógrado. En caso de varices provocadas por venas perforadoras la IVC se
origina por una inversión del flujo que procede del interior hacia el exterior.
En caso de síndrome post-trombótico existe una alteración del flujo en la
región de las venas axiales profundas debida a la destrucción de las válvulas
(1, 2, 3).
Las consecuencias de la IVC se manifiestan en las
zonas del pié y de la pierna, sobre todo en el área maleolar medial. Los
pacientes padecen cansancio, sensación de peso, hinchazón de piernas, sobre
todo en posición erecta o sentados prolongadamente, a veces sensación de
tensión y dolores en las piernas. El edema es un síntoma precoz de IVC y va en
aumento si no se instaura una adecuada terapia que normalmente consiste en un
tratamiento de compresión (3, 4).
La terapia de la IVC es variada:
- Terapia elástica compresiva: utiliza vendas y
mallas elásticas de baja, media y alta elasticidad.
- Escleroterapia: se inyectan agentes esclerosantes
en las varices para producir la formación de un trombo parietal que provoque
una transformación fibrosa y permita la obliteración del vaso.
- Tratamiento quirúrgico: sobre todo en caso de
varices debidas al tronco de la grande y pequeña safena; se realiza con varias
metodologías como la ligadura o el seccionamiento de la "crosse", el
stripping de la safena insuficiente o la exclusión selectiva de las venas
perforantes insuficientes.
- Terapia farmacológica: existen varios fármacos de
soporte pero ninguno en grado de resolver con éxito dicha patología. Entre los
fármacos más utilizados mencionaremos los antiedemáticos (flavonoides) que
actúan reduciendo la permeabilidad capilar; los diuréticos que reducen el edema
de estasis; los venotónicos que reducen la acumulación de sangre en las venas
cutáneas y musculares; los antiflogísticos no esteroides, en caso de
tratamiento de tromboflebitis agudas y subcutáneas; los fibronolíticos que
determinan la disolución de los trombos en caso de flebotrombosis (5).
La terapia de la insuficiencia venosa, por lo tanto
conlleva el uso prolongado de fármacos que generalmente producen apreciables
mejorías sólo después de un cierto período de tratamiento, induciendo a veces
alteraciones de la hemocoagulación y de todas formas sujetos a los
inconvenientes, implícitos en todas las terapias prolongadas, de reducida
adhesión del paciente a la terapia (4,5).
Partiendo de esta base hemos pretendido utilizar en
el tratamiento de la IVC la terapia con oxígeno-ozono, basándonos en los
actuales conocimientos de sus mecanismos bioquímicos y fisiológicos (6,7).
Gracias a su elevada capacidad oxidante y a su
particular reactividad, el ozono encuentra aplicaciones ya sea en el campo
industrial que en el médico como mezcla O2/O3 (6). En medicina se utiliza una
mezcla de oxígeno/ozono (denominada también ozono medical) en la que la
concentración del ozono varía de 1 a 40 mgr/ml de oxígeno (7, 8).
Si se excluye la vía inhalatoria, que puede provocar
congestiones y flogosis de las vías aéreas, edema pulmonar y alteraciones
estructurales de las células ciliadas (7, 8), el oxígeno/ozono se puede
suministrar explotando sus principales funciones:
a)Una potente acción bactericida, fungicida y de
anulador viral que se realiza mediante oxidación de los microorganismos,
b)Una mejoría del transporte de oxígeno en cuanto el
oxígeno/ozono además de inducir un aumento de la deformación de los eritrocitos
determina un aumento de la producción del 2-3 difosfoglicerato responsable de
la cesión de oxígeno a los tejidos (8, 9).
Elevadas concentraciones de ozono pueden provocar la
formación de radicales libres en exceso con relativas consecuencias
potencialmente dañinas a cargo del DNA (mutación), de las proteínas
(alteraciones de las actividades enzimáticas y del "turnover"
proteico), de los lípidos (peroxidación lipídica y alteraciones en la
estructura y en las funciones de las membranas). Por el contrario, bajas dosis de
ozono son capaces de formar cantidades "discretas" de radicales
libres ejerciendo funciones positivas a nivel celular y en particular en el
"killing" bactérico y de las células tumorales (9, 10, 11).
Ya que la oxígeno-ozonoterapia induce una baja incidencia
de reacciones contrarias mientras que ofrece a los pacientes la posibilidad de
resultados favorables en patologías para las que existen escasas alternativas
de eficacia y a un coste relativamente bajo, se justifica que se recurra a
dicho tratamiento en el ámbito de un estudio clínico como es el aquí
presentado, para así adecuadamente poder determinar la relación
riesgo-beneficio en condiciones rigurosamente controladas.
El estudio pretende valorar en un periodo fijo de
tratamiento de ocho semanas la eficacia terapéutica relativa de la aplicación
mediante aotohemotransfusión de ozono medical con respecto a la oral de un
conocido fármaco: el mesoglicano que se une a las macromoléculas del plasma
ejerciendo una acción fibronolítica y aumentando la deformación de los glóbulos
rojos, con la consiguiente reducción de la viscosidad plasmática. En este
estudio el "end-point" de eficacia (objetivo primario) se define como
una disminución máxima de una de las circunferencias medidas en arteria más afectada
(circunferencia de la pantorrilla del maleolo y del pié) igual a por lo menos
el 10% con respecto al valor basal. Por "end-point" de tolerancia se
entiende la aparición de eventos indeseados de cualquier naturaleza,
correlacionados con el tratamiento aplicado.
Los objetivos secundarios consisten en la valoración
del efecto terapéutico relativo de las dos metódicas mediante la medición
semicuantitativa de la sintomatología específica subjetiva que comprende: dolor
"clinostático", ortostático y al movimiento; edema del pié y de la
pierna; alteraciones del trofismo cutáneo (pigmentación, descamación, eccema,
cianosis de las extremidades, varices secundarias); observación del número y de
las dimensiones de eventuales úlceras cutáneas y del juicio de eficacia y aceptación
emitido por médico y paciente, además de la valoración de la tolerancia
relativa mediante la constatación de los eventos adversos. También se han
valorado los eventuales efectos sistemáticos de las dos metodologías,
determinados mediante exámenes hematológicos y hematoquímicos rutinarios y de
la hemodinámica periférica, además de las eventuales complicaciones
circulatorias determinables por medio de examen Doppler de los pulsos
periféricos arteriales y venosos.
MATERIALES Y METODOS
Para la admisión al tratamiento se examinaron
pacientes adultos que tenían que cumplir los siguientes criterios de inclusión
y no tener ninguno de los siguientes criterios de exclusión:
a) criterios de inclusión: adultos (edad 18-69),
hembras y varones, con insuficiencia venosa crónica confirmada por examen
clínico y funcional, conformes con el estudio después de una información
adecuada, capaz de garantizar la suficiente adhesión a las prescripciones
médicas y motivados para llevar a término el estudio.
b) criterios de exclusión: alergia al ozono o a los
mucopolisacáridos, embarazo confirmado o sospechado, isquemia severa de los
miembros con dolores en reposo y/o lesiones isquémicas cutáneas; grave
hipertensión arterial no compensada u otras graves patologías cardiovasculares
no compensadas, graves patologías infecciosas, insuficiencia renal o hepática
grave, graves y persistentes alteraciones de la crasis hemática, diátesis
hemorrágica o cualquier patología de naturaleza hemorrágica o graves
alteraciones de la hemocoagulación, infarto miocárdico o ictus hemorrágico
reciente, trombocitopenia, patologías de naturaleza espástica a cargo de la
musculatura lisa o esquelética, alteraciones graves y permanentes del
metabolismo y en particular diabetes y dislipidemias, pacientes en tratamiento
con anticoagulantes, fibronolíticos, ASA o antigangrenosos, incapacidad para
emitir el consenso informado.
79 pacientes consintieron participar en el estudio
conducido según un protocolo, de acuerdo con las normas de buena práctica
clínica (GCP) de la CEE inscritas en el Ministerio de Sanidad italiano con el
decreto número 86 del 27 de abril de 1992, y en acuerdo con la declaración de
Helsinki (revisión de Hong-Kong, 1989).
Antes de iniciar el estudio, el Comité de Etica de
la Universidad de Pavía examinó el protocolo (SIOT933903) y lo aprobó en
acuerdo con los principios éticos.
El estudio se llevó a cabo según un diseño
multicéntrico, abierto, randomizado, prospectivo y comparativo con el conocido
fármaco, en dos grupos paralelos de pacientes ambulatorios, asignados a uno de
los dos tratamientos por randomización en bloques equilibrados. La elección del
diseño experimental abierto se impuso por las diferencias de técnicas y de
aplicación.
a) El tratamiento experimental (oxígeno-ozono) consistía
en una o dos autohemotransfusiones semanales de 120-150 ml de sangre tratada
con 3-4 mg de ozono durante un período no superior a las 8 semanas. La mezcla
oxígeno-ozono medical se producía en aparatos para oxígeno-ozono terapia, en
conformidad con las técnicas específicas descritas en el protocolo
(Multiossigen 93HT o 94MT).
Se utilizaron bolsas de plástico Baxter para
hemotransfusión, después de haber eliminado parte del líquido anticoagulante
contenido en la bolsa (sodio citrato apróx. 15 cc.) adecuándolo al cuantitativo
de sangre extraída (apróx. 150 cc.). Con el fin de evitar una doble inyección,
se eliminaba la aguja anexa al instrumento de flujo incorporado en la bolsa
sustituyéndolo con aguja Butterfly de calibre 19G y se procedía a la extracción
de sangre de una vena periférica. A continuación se hacía fluir la sangre en la
bolsa hasta alcanzar la cantidad programada (apróx. 150 cc.) y el control de la
cantidad se efectuaba pesando la bolsa y durante la extracción. Cerrado el
instrumento de flujo mediante pinza, se le desconectaba de la aguja Butterfly,
se dejaba en vena y se conectaba a una jeringa con una solución fisiológica con
el fin de mantenerla abierta.
Se extraía del generador de ozono la mezcla de
oxígeno-ozono a la concentración deseada (20, 30 o 40 mg/ml) mediante jeringa
de 50 cc., introduciéndola en la bolsa mediante el instrumento de flujo.
Después de haber añadido la cantidad total de ozono programada (2-4 mg) se
cerraba el instrumento de flujo, la bolsa se rota lentamente durante apróx. 2
minutos para favorecer la mezcla sangre-ozono y en una de las vías de salida de
la bolsa se introducía un nuevo instrumento de flujo. Se conectaba dicho
instrumento a la aguja Butterfly que dejamos en vena, después de quitar la
jeringa con solución fisiológica conectada a éste y se efectuaba la transfusión
a un ritmo de 50-60 gotas por minuto.
b) El tratamiento de referencia se efectuaba con
mesoglicano suministrado en dosis de una cápsula de Prisma 50 b.d. durante 8
semanas como indica el folleto ilustrativo. El estudio constaba de 3 visitas:
una basal y una para cada mes de observación; en los tiempos indicados se
medían las siguientes variables y se anotaban las relativas informaciones en la
ficha de recogida de datos.
- Demografía: (iniciales, sexo, edad, peso, altura,
número de registro ambulatorio.
- Durante cada visita se realizaba el examen Doppler
para excluir oclusiones en acto, examinando específicamente los pulsos
arteriales carotideo, femoral, de la corva, tibial posterior,
"pedidio", subclavia, axilar, humeral, radial y cubital además de la
apertura del círculo venoso;
- En cada visita se medía, mediante una cinta
métrica flexible de una precisión de más-menos 1 mm., la circunferencia del
miembro mayormente afectado en tres posiciones (pantorrilla, maleolo y pié),
sin comprimir dicho miembro, en posición sentado de reposo;
- En cada visita se medía la sintomatología
específica del miembro mayormente afectado: dolor "clinostático",
ortostático y al movimiento, edema del pié y de la pierna, alteraciones del
trofismo cutáneo y la constatación de eventuales úlceras de estasis. Estas últimas
se valoraban globalmente con la puntuación indicada en la ficha (ausentes,
mínimas, modestas, moderadas, intensas), registradas como número y medidas;
- En la admisión y al final del período de
tratamiento se recogían muestras de sangre para la determinación de
eritrocitos, leucocitos, plaquetas, hematrocrito, hemoglobina, glicemia, urea
sérica, creatinina, bilirrubina, SGOT/AST, SGPT/ALT, TT, aPTT, pO2.
- Al final de la observación sea el médico que el
paciente han expresado un juicio global de eficacia y de tolerancia general con
los términos "óptima", "buena", "discreta",
"escasa" o "nula". Además el paciente ha expresado
independientemente, en la misma ocasión, un juicio sobre la aceptación del
tratamiento aplicado, empleando los mismos términos.
Cada situación clínica inesperada que se ha
verificado en un paciente se ha registrado, así como cada alteración indeseada
por cualquier motivo, patológica o peligrosa de naturaleza orgánica, funcional
o metabólica.
Los análisis estadísticos se han conducido mediante
programas certificados (SPSS v 4.1.) elaborador de datos Macintosh Quadra 950
64/400.
RESULTADOS
Los resultados de eficacia indican que un porcentaje
importante de pacientes ha obtenido un mayor beneficio terapéutico con el uso
de la oxígeno-ozono terapia en comparación con los tratados con mesoglicano
oral (tabla 1).
Como confirmación del tratamiento elegido para la
valoración del resultado terapéutico, valorando exclusivamente señales clínicas
inmediatamente relacionadas con la patología considerada (edema del miembro
como consecuencia de estasis venosa), se puede apreciar la notable coherencia
de los resultados obtenidos en las tres posiciones medidas, así como la
relativamente limitada proporción de éxito global.
Efectivamente se sabe que la reducción del edema de
la pierna, que en este caso resulta la posición menos mejorada, es el elemento
discriminante para la determinación del éxito global y necesita de media tres
meses antes de mostrar valores apreciables en la mayor parte de los pacientes.
Como consecuencia el valor del 35% observado en este estudio con ozono-terapia
se puede considerar un resultado decididamente favorable, también confirmado
con el 0% del mesoglicano.
Según los juicios expresados y calculados ya sea
como categoría ordinal que como categoría dicotómica (reagrupando en los
positivos los juicios "óptimo" y "bueno" y en los negativos
"discreto", "escaso" y "nulo") se puede apreciar
que los pacientes tratados con mesoglicano están expuestos a un riesgo de
fracaso terapéutico igual a 3-5 veces más que el de los pacientes tratados con
ozono-terapia (tabla 2).
Como evidencia la tabla 3 el juicio total de
tolerancia emitidos por médico y paciente es sustancialmente favorable al
tratamiento con ozono-terapia, sobre todo según el juicio médico, probablemente
a causa de la inevitable influencia del juicio de eficacia sobre el de
tolerancia.
El juicio de aceptación expresado por el paciente,
decididamente a favor de la ozono terapia, podría estar fuertemente
influenciado por la impresión subjetiva obtenida por la mejoría sintomatológica
y por lo tanto de las impresiones de eficacia más que de afectación en sentido
estricto, sin embargo la distribución de los juicios expresados confirma que el
procedimiento de tratamiento por autohemotransfusión no implica particulares
problemas de aceptación para el paciente.
Los signos vitales medidos en el estudio (presión
sistólica y diastólica y frecuencia cardiaca) indican que ninguno de los dos
tratamientos comporta alteraciones clínicamente apreciables. Durante todo el
curso de la observación no se han verificado modificaciones apreciables de los
pulsos arteriales periféricos con el examen Doppler. Los datos referentes a los
parámetros de hematología y hematoquímica medidos en el estudio indican que
ninguno de los dos tratamientos comporta alteraciones clínica o
estadísticamente apreciables.
CONCLUSIONES
Esta investigación, conducida según un protocolo
rigurosamente establecido y valorado con criterios objetivos, lleva a algunas
conclusiones relativas a posibles formas o modalidades alternativas de
tratamiento de la insuficiencia venosa crónica.
Los pacientes tratados con ozonoterapia han
mostrado una mejoría de la condición vascular de mayor importancia, en igual
tiempo o significativamente más rápida a igualdad de efecto, con la
oxígeno-ozono-terapia que con respecto al tratamiento de referencia. Dicha
diferencia es importante independientemente de la técnica de análisis utilizada
y resulta no sólo estadísticamente apreciable, sino incluso altamente
predictiva en consideración de la posible extensión a la población muestra de
los pacientes afectados por la patología examinada, de donde se ha extraído la
muestra analizada en este estudio.
Esta diferencia evidentemente se debe a las
actividades farmacodinámicas propias del ozono, no implicando la aparición de
eventos contrarios clínicamente apreciables. Importante es la ausencia de
alteraciones en los parámetros de laboratorio y la falta de otras variaciones
apreciables como consecuencia de la introducción del ozono en el círculo.
Como conclusión se puede garantizar con bastante
fiabilidad que la técnica de ozono-terapia por autohemotransfusión es altamente
eficaz, presenta buena tolerancia y óptima aceptación en el tratamiento de la
Insuficiencia Venosa Crónica.
Dr. Jorge Donato Barros.
Médico. Nº C: 283606083. Ilustre Colegio Oficial de Médicos de Madrid
Consultorio
Calle de la Princesa 3. Duplicado. Piso 1º. Apto. 0115
Plaza de los Cubos. Madrid. Teléfono: 919 223 569
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TABLA 1 - RESULTADOS TOTALES DE EFICACIA
Parametro
|
Resultado
|
Ozonoterapía
|
Mesoglícano
|
p
|
||
Disminución
circunferencia pantorrilla > 10%
|
Exito
|
18
|
35.30
|
0
|
0.00%
|
0.0004***a
|
Fracaso
|
33
|
%
|
28
|
100.00%
|
1.8 [1.5-2.3]b
|
|
64.7
|
||||||
Disminución
circunferencia maleolo > 10%
|
Exito
|
30
|
58.80
|
2
|
7.10%
|
0. 00001 ***a
|
Fracaso
|
21
|
%
|
26
|
92.90
|
8.9 [2.3-34.7]b
|
|
41.2
|
%
|
|||||
Disminución
circunferencia pie > 10%
|
Exito
|
33
|
64.70
|
5
|
17.90
|
0.00007***a
|
Fracaso
|
18
|
%
|
23
|
%
|
4.3 [1.8-1 0.1]b
|
|
35.30
|
82.1
|
|||||
Éxito terapeutico global
|
Exito
|
15
|
29.40
|
0
|
0.00%
|
0.0015**a
|
Fracaso
|
36
|
%
|
28
|
100.00%
|
1.8
[1.4-2.2]b
|
|
70.60
|
||||||
*P<0.05; ** P<0.01; ***
P<0.001
|
||||||
a Mantel-Hánszel
|
||||||
b riesgo relativo (índice
de confianza al 95%)
|
||||||
TABLA 2 - JUICIOS GENERALES DE EFICACIA
Criterio
|
Valutazione
|
Ozonoterapia
|
Mesoglícano
|
Statístíca
|
||
Paziente
|
nulla
|
1
|
2.10%
|
4
|
15.40%
|
<0.0001***a
|
scarsa
|
2
|
4.20%
|
4
|
15.40%
|
<0.0001 ***c
|
|
discreta
|
4
|
8.30%
|
8
|
30.80%
|
||
buona
|
13
|
27.10%
|
9
|
34.60%
|
||
ottíma
|
28
|
58.30%
|
1
|
3.80%
|
||
(non espressa)
|
3
|
2
|
||||
favorevole
|
41
|
80.40%
|
10
|
35.70%
|
0.0001 ***a
|
|
sfavorevole
|
10
|
19.60%
|
18
|
64.30%
|
3.3 [1.8-6.1 ]b
|
|
Medico
|
nulla
|
1
|
2.10%
|
5
|
18.50%
|
<0.0001 ***a
|
scarsa
|
0
|
0.00%
|
10
|
37.00%
|
<0.0001***c
|
|
discreta
|
3
|
6.30%
|
4
|
14.80%
|
||
buona
|
21
|
43.80%
|
7
|
25.90%
|
||
ottima
|
23
|
47.90%
|
1
|
3.70%
|
||
(non espressa)
|
3
|
1
|
||||
favorevole
|
44
|
86.30%
|
8
|
28.60%
|
<0.0001 ***a
|
|
sfavorevole
|
7
|
13.70%
|
20
|
71.40%
|
4.8
[2.5-9.5]b
|
|
*p<0.05;**p<0.01;
*** p<0.001
|
||||||
a Mantel-Hánszel
|
||||||
b rischio relativo [banda
di confidenza al 95%]
c p dal test di Mann-Whitney
|
||||||
TABLA 3 - JUICIOS GENERALES DE TOLERANCIA Y
ACEPTACION
Criterio
|
Valutazíone
|
Ozonoterapía
|
Mesoglícano
|
Statistica
|
||
Paziente
|
nulla
|
0
|
0.00%
|
5
|
17.90%
|
<0.0001***b
|
scarsa
|
0
|
0.00%
|
1
|
3.60%
|
<0.0001***a
|
|
discreta
|
6
|
12.50%
|
4
|
14.30%
|
||
buona
|
9
|
18.80%
|
14
|
50.00%
|
||
ottima
|
33
|
68.80%
|
4
|
14.30%
|
||
(non espressa)
|
3
|
0
|
||||
favorevole
|
42
|
82.40%
|
18
|
64.30%
|
<0.0001***b
|
|
sfavorevole
|
9
|
17.60%
|
10
|
35.70%
|
1. 8 [1.0-3.1 ]c
|
|
Medico
|
nolla
|
0
|
0.00%
|
5
|
17.90%
|
<0.0001***a
|
scarsa
|
0
|
0.00%
|
1
|
3.60%
|
<0.0001***c
|
|
discreta
|
3
|
6.30%
|
5
|
17.90%
|
||
buona
|
7
|
14.60%
|
13
|
46.40%
|
||
ottima
|
38
|
79.20%
|
4
|
14.30%
|
||
(non espressa)
|
3
|
0
|
||||
favorevole
|
45
|
88.20%
|
17
|
60.70%
|
0.005***b
|
|
sfavorevole
|
6
|
11.80%
|
11
|
39.30%
|
2.4 [1.4-4.0]c
|
|
Accettabiita
|
nulla
|
1
|
2.10%
|
5
|
18.50%
|
<0.001 ***b
|
(paziente)
|
scarsa
|
0
|
0.00%
|
9
|
33.30%
|
<0.001 ***a
|
discreta
|
4
|
8.30%
|
4
|
14.80%
|
||
buona
|
14
|
29.20%
|
7
|
25.90%
|
||
ottima
|
29
|
60.40%
|
2
|
7.40%
|
||
(non espressa)
|
3
|
1
|
||||
favorevole
|
43
|
84.30
|
9
|
32.10%
|
<0.001 ***b
|
|
sfavorevole
|
8
|
15.70%
|
19
|
67.90%
|
4.1 [2.1-7.7]c
|
|
*p<0.05;**p<0.01;
*** p<0.001
|
||||||
a p dal test di Mann-Whitney
|
||||||
b Mantel-Hánszel
|
||||||
c rischio relativo [banda
di confidenza al 95% | ||||||
